যে শহর, যেখানে নিরাপত্তা সম্পূর্ণ এবং সম্পূর্ণভাবে স্পাইডার-ম্যানের কাঁধে পড়ে, হঠাৎ করেই শহরবাসীদের জন্য সবচেয়ে বিপজ্জনক হয়ে ওঠে স্পাইডারম্যান ডিফেন্ড দ্য সিটি। অজানা উড়োজাহাজ স্বর্গ থেকে অবতরণ করেছে, এবং প্রাণীগুলি তাদের থেকে বেরিয়ে এসেছে। মানুষের মতো, তবে প্রতিরক্ষামূলক হলুদ রঙের স্যুট পরেছিলেন, যেন এই অঞ্চলটি তাদের কাছে সংক্রামিত বলে বিবেচিত হয়। আতঙ্কিত লোকেরা তাদের বাড়িঘর এবং অ্যাপার্টমেন্টগুলিতে লুকিয়ে থাকে, মাথা ঠেকাতে ভয় করে পুলিশ এবং সেনাবাহিনী তাদের অভিমুখী হওয়ার এবং আক্রমণ প্রতিরোধের পরিকল্পনা তৈরি করার সময় পায়নি। সুপার হিরোকে আপাতত অজানা প্রাণীর দল, পাশাপাশি উড়ন্ত রোবটগুলির সাথে মোকাবিলা করতে হবে। কেবলমাত্র আপনি স্পাইডারম্যানের শহর রক্ষায় নায়ককে শত্রুদের মোকাবেলা করতে সহায়তা করতে পারেন।
