আপনি যখন মারিও ম্যাডনেসে লগ ইন করবেন, আপনি সুন্দর মাশরুম রাজ্যটিকে চিনতে পারবেন না যেখানে মারিওর সমস্ত অ্যাডভেঞ্চার ঘটে। চারপাশের সবকিছুই অনেক পরিবর্তিত হয়েছে এবং ভালোর জন্য নয়, এমনকি মারিওকে আপনি অবিলম্বে চিনতে পারবেন না এমন একজন বিক্ষুব্ধ ব্যক্তি যিনি উভয় হাতে একধরনের শক্তিশালী অস্ত্র ধরে রেখেছেন। এটি জম্বি ভাইরাসের সমস্ত দোষ, যা রাজ্যের সীমানায় পৌঁছেছে এবং এর বেশিরভাগ বাসিন্দাকে আঘাত করেছে। মারিও একটি আত্মাহীন জম্বি হতে চান না, তাই তিনি যুদ্ধ করার সিদ্ধান্ত নিয়েছে. চারদিক থেকে সংক্রমিত মাশরুম এর দিকে চলে যাবে। তারা আগে প্লাম্বার পছন্দ করেনি, এবং এখন তারা সত্যিই তাকে খেতে চায়। মারিওকে সমস্ত আক্রমণ বন্ধ করতে এবং মারিও ম্যাডনেসে বেঁচে থাকতে সহায়তা করুন।